结直肠癌是我国发病率第三大癌症（6.1%），第二大致死性癌症（9.2%），严重威胁着人类的健康。目前的治疗方法会带来各种不良的长期健康影响，包括肠功能障碍、膀胱功能障碍和性功能障碍。因此，开发一种高效、低副作用的药物迫在眉睫。

冬虫夏草作为一种传统的中药在许多亚洲国家已有数百年的使用历史。多糖是由醛基和酮基通过糖苷键连接的高分子聚合物，是中草药的主要活性成分。以往的研究表明，冬虫夏草多糖（CSP）具有多种生物活性，包括抗肿瘤活性、免疫增强作用和肝脾细胞功能保护。但是CSP的抗癌机制尚不清楚。

自噬作用是一种高度保守的细胞内细胞质成分降解的进化过程，在人类的各种生理和病理过程中发挥着重要作用。溶酶体是细胞内活跃的代谢场所，是废物处理厂。溶酶体修复导致自噬通量受阻，最终导致细胞死亡。细胞凋亡是维持机体内环境稳定和促进动物生长的重要生理过程。自噬和凋亡的失衡与多种人类疾病有关，并影响结直肠癌术后化疗的耐药性。一般来说，自噬阻断了细胞凋亡的启动，而凋亡相关的caspase（半胱天冬酶）激活阻断了自噬过程。然而，自噬和凋亡在特殊情况下表现出协同作用。

靶向自噬的关键途径大致可分为mTOR（雷帕霉素的机制靶点）依赖性和独立性途径。mTOR依赖的途径包括PI3K-AKT（磷脂酰肌醇3激酶-激酶AKT）、AMPK（AMP激活蛋白激酶）、TLR（Toll样受体）和ERK（胞外信号调节激酶）。其中AMPK是调节自噬体形成的主要代谢途径和营养信号转导途径。AMPK和mTOR通过ULK1（Unc-51样激酶1）的协同磷酸化调节营养缺陷诱导的自噬。此外，激酶mTOR也是PI3K和AKT通路的下游靶点，被神经营养因子和生长因子受体激活，促进细胞生长、分化和存活，同时抑制细胞凋亡。

冬虫夏草多糖抑制人结肠癌细胞增殖的原理图

本研究旨在探讨冬虫夏草多糖CSP对人结肠癌细胞（HCT）的抗肿瘤作用，以及CSP通过诱导细胞凋亡和自噬通量阻断抑制HCT细胞增殖的机制。采用RNA-seq分析，数据显示，CSP处理后，细胞自噬、凋亡和死亡信号通路均显著上调，CSP能显著抑制HCT细胞的增殖，增加细胞自噬和凋亡，阻断细胞自噬通量和溶酶体的形成。进一步实验表明，CSP可降低PI3K表达和AKT、mTOR磷酸化水平，增加AMPKa表达和ULK1磷酸化水平。此外，巴佛洛霉素(自噬抑制剂)对CSP诱导的自噬的抑制作用增强了HCT细胞的凋亡和细胞死亡。因此，研究结果表明，CSP通过诱导细胞凋亡和阻断自噬通量来抑制HCT细胞的增殖，这可能是通过PI3K-AKT-mTOR和AMPK-mTOR-ULK1信号通路实现的。本研究结果有望为开发和利用多糖治疗结肠癌提供新的线索。

原文发表于：CarbohydratePolymersVolume,1June,113